Tenkrát poprvé budúceho lieku

Prepracovať sa k prvému výskumu u ľudí je pre nádejný skúšaný liek veľká vec. Je to zároveň moment, keď väčšina zlúčenín, ktoré dúfajú, že sa stanú liekmi, o svoje sny príde.

Dnes sa v pokračujúcom seriáli o vývoji liekov pozrieme na prvú fázu klinického skúšania a čo všetko treba k nej a k ostatným fázam. Je to oveľa komplikovanejšie, než si ľudia často myslia, a to najviac odlišuje klinické skúšanie budúcich liečiv od akýchkoľvek iných medicínskych výskumov.

Prvá fáza a phase 1 units

Prvá fáza sa robieva buď na zdravých dobrovoľníkoch alebo na ťažko chorých pacientoch, zväčša takých, ktorým už medicína nemá čo ponúknuť. Často sa robieva na špecializovaných súkromných klinikách. Anglicky im hovoria „phase 1 unit“, teda klinika pre fázu 1. Celý personál takejto kliniky sa nezaoberá ničím iným než prvou fázou klinického skúšania. Ich kolegovia ich občas volajú vrahovia molekúl.

Pokiaľ mi je známe, na Slovensku phase 1 unit nemáme. Pýtala som sa na to aj iných ľudí z odboru (ďakujem, Zuzi!), ale tiež nevedeli o tom, žeby sme nejakú mali. To sa, samozrejme, mohlo medzičasom zmeniť.

Prvá fáza klinického výskumu sa robí na malom počte ľudí.

Slovo „malý“ je však relatívne. Závisí to od toho, čo testujeme. Počet dobrovoľníkov v prvej fáze je však vždy násobne menší než počet pacientov, ktorých budeme hľadať pre neskoršie fázy vývoja toho istého produktu.

Každý klinický výskum podlieha prísnemu schvaľovaniu a je za tým obrovské pracovné úsilie veľkého tímu.

Začína sa tým, že máme molekulu, čo vyzerá dobre po celom predklinickom skúšaní.

Plán zhmotnený do protokolu

Predstavu, čo ďalej, pretavíme do krátkeho opisu budúcej klinickej štúdie, takzvaná synopsa alebo súhrn (5 – 15 strán). V synopse načrtneme, čo chceme skúmať, definujeme si cieľovú skupinu ľudí, vyjadríme ciele výskumu, merané parametre a štatistiku.

Prečo? Aby sme to mohli poposielať odborníkom, nech to spripomienkujú, pretože takéto výskumy nevznikajú v hlave jedného človeka. Firma si môže prípadne vypýtať (a zaplatiť) odbornú radu aj od úradov.

Keď zozbierame prvé pripomienky, napíšeme asi 70 – 150 stranový protokol a ten necháme všetkých spripomienkovať znova a znova. No poznám aj farma firmy, ktoré sú si svojím nápadom také isté, že začnú rovno protokolom.

V protokole sa vopred nastaví celá budúca štúdia.

Opíšu sa známe riziká, prípadné prínosy. Definuje sa zoznam kritérií, podľa ktorých môžeme človeka zaradiť do štúdie. Naplánuje sa hodnotenie a štatistika. Detailne sa rozpíše všetko, čo sa bude s ľuďmi v štúdii robiť.

Napríklad, že ich treba v prvý deň zvážiť, odmerať, vyšetriť, odmerať im pulz, tlak, počet dychov za minútu, odobrať im krv, moč, podať skúšaný liek, a o desať, tridsať a šesťdesiat minút všetko zopakovať. Platí, že sa robí len to, čo je napísané v protokole. Nenapísali sme, že mu treba zmerať tlak? Tak sa to môže spraviť ako súčasť zdravotnej starostlivosti, ak treba, ale nie ako súčasť štúdie.

Informovaný súhlas pre štúdiu

Protokol nie je jediný dokument, ktorý sa pripravuje vopred. Ani omylom. Je však najdôležitejší, lebo od neho sa odpichnú mnohé iné.

Napríklad informovaný súhlas.

Keď ste boli niekedy u lekára, možno vám dal podpísať krátke vyjadrenie, že vám všetko vysvetlil a že súhlasíte s navrhovaným postupom. Pri štandardnej liečbe stačí aj taký krátky súhlas.

Vo výskume však platia úplne iné pravidlá, dané napríklad aj (no nielen) Helsinskou deklaráciou. Tie určujú, čo všetko sa musí v informovanom súhlase spomenúť. Vie ísť o 15 stranový detailný dokument, v ktorom je spomenuté fakt všetko.

Schvaľovanie

Protokol, súhlas, informácie o testovanom produkte a mnohé ďalšie dokumenty sa pošlú úradom (u nás ŠÚKL) a etickým komisiám na schválenie. Stavali ste niekedy? Tak si to predstavte ako územné a stavebné konanie pred začatím stavby.

Neviem, či som niekedy v živote zažila, že by nemali pripomienky. Najviac ich z mojich skúseností mávajú Nemci, Francúzi, Briti a Američania.

Skúšanie môže v tej ktorej krajine začať až vtedy, keď ho schvália. A schvália ho, až keď oslovíme všetky ich požiadavky. Pokojne môžeme mať 5 a viac verzií protokolu, než sa dopracujeme k začiatku štúdie.

Pri prvej fáze sa robieva výskum iba v jednej krajine. Pri neskorších fázach sa robieva naraz v mnohých krajinách a teda sa celý proces komplikuje n-násobne.

Počas celej štúdie sa pritom musíme držať všetkého, čo sme si do dokumentácie napísali. Pretože tak nám to schválili. Čo ak zistíme, že sme niečo vymysleli či napísali zle? Tak musíme dokumentáciu upraviť, opäť všetkým poslať a dúfať, že nám ju schvália.

Začíname!

Konečne sme sa prepracovali k začiatku prvej fázy výskumu.

Na klinike máme prvého zdravého dobrovoľníka ochotného pridať sa do štúdie. Prečítal si súhlas, podpísal, ideme na to.

Ak ide o štúdiu, keď dáme molekulu prvýkrát človeku (first in human, FIH), čo je špecifický podtyp prvej fázy klinického výskumu, musíme postupovať obzvlášť opatrne.

Ako vieme, aká bude prvá dávka?

O tom som písala v minulej časti – odvíja sa od dávky, pri ktorej sa u zvierat nepozorovali žiadne nežiaduce účinky (NOAEL). No zohľadňujú sa aj iné parametre. Napríklad odhadovaná dávka, pri ktorej očakávame nejaký biologický efekt (MABEL) alebo tiež dávka, pri ktorej očakávame farmakologický účinok (PAD).

Z týchto a iných parametrov sa vyráta s akou dávkou začneme, ale to neznamená, že pri nej ostaneme. Obyčajne ju postupne zvyšujeme a popritom pozorne monitorujeme, či je všetko v poriadku.

Platenie zdravých dobrovoľníkov, ale nie pacientov

Prvá fáza býva pre účastníkov štúdie náročná. Často sa im odoberá krv, merajú sa im rôzne parametre a súkromie je niečo, o čom môžu len snívať. To je jeden z hlavných dôvodov, prečo sa zdravým dobrovoľníkom za účasť v štúdii platí.

Zdraví dobrovoľníci sú totiž počas trvania štúdie odrezaní od svojho normálneho sveta. Sú zavretí na klinike, hoci im nič nie je, stále im berú nejaké vzorky a niekedy ich dokonca nastavia na presnú diétu. Žiadna zábava.

Často sa im preto kompenzuje nepohodlie, ktorému ich vystavíme. To, koľko peňazí sa im smie dať a za čo, je špecifické pre každú krajinu. Niektoré krajiny dovolia len preplatenie nepohodlia či   nákladov, čo mal človek napríklad na dopravu na kliniku. V iných krajinách je dovolené pridať aj peniaze navyše, aby ľudí motivovali prísť do štúdie. O tom rozhoduje etická komisia a niekedy je to určené miestnymi zákonmi.

Avšak pozor, platieva sa len zdravým dobrovoľníkom.

Etické komisie spravidla nedovoľujú platiť pacientom. Tým sa zvyčajne môžu preplatiť len oprávnené náklady. To je kvôli tomu, že ťažko chorý pacient, pre ktorého už súčasná medicína nemá čo spraviť, je veľmi zraniteľný. Považuje sa teda za neetické ovplyvniť jeho ochotu pridať sa do štúdie peniazmi. Aj to však závisí od krajiny.

Končíme… teda začíname

Prvá fáza výskumu sa môže skončiť tak, ako je vopred naplánované v protokole.

Alebo sa skončí predčasne, čo je celkom časté. Napríklad keď sa objaví nejaké podozrenie, žeby molekula mohla byť nebezpečná pre zdravie. Prípadne sa ukáže, že zlúčenina vôbec neovplyvňuje cieľové parametre a teda zrejme nemá účinok.

Veľa zlúčenín sa neprepracuje cez prvú fázu výskumu. Pre ľudí, ktorí tu pracujú, je to občas veľmi frustrujúce (preto prezývka vrahovia molekúl).

Ak sa budúcemu lieku podarí prežiť prvú fázu skúšania, jupí, môže ísť ďalej.

Na konci prvej fázy máme základnú predstavu o tom, čo spraví telo s molekulou (farmakokinetika). Teda ako sa vstrebe, rozšíri po tele, ako sa s ňou pohrá metabolizmus a kedy a ako sa vylúči. A tiež by sme mali mať predstavu o približnej dávke a možnej toxicite.

Mali by sme mať teda dosť údajov, aby sme vedeli naplánovať ďalšie fázy skúšania.

Znova tie firmy a firmičky

Podobne, ako som spomínala aj v predošlých dieloch tohto seriálu, farmaceutická firma nemusí nič z tohto spraviť sama.

Malé firmy si obyčajne objednajú takéto skúšanie u špecializovanej spoločnosti, ktorá má svoju phase 1 unit. Nie je ani nezvyčajné, že si zakontrahujú rovno viac firiem. Jedným nechajú pripraviť dokumentáciu, druhým databázu a tretia sa postará o inú časť práce.

Ak ste čítali aj minulé časti, možno sa vám začína v mysli maľovať komplikovaný obraz tvorený mnohými drobnými, úzko špecializovanými firmičkami, ktoré robia čiastkové práce, a zamestnávajú obrovské množstvo špecialistov. Ak áno, super, ponechajte si ho. Je oveľa bližšie realite než predstava, že sa všetko udeje v jednej veľkej farmaceutickej firme.

Tento obraz ešte doplním na budúci týždeň, keď vám bližšie predstavím špecifiká ďalších predregistračných fáz klinického skúšania.

Zdroje: Griffin et al: The Textbook of Pharmaceutical Medicine (2013), prednášky z postgraduálneho štúdia farmaceutickej medicíny v Bruseli Pharmed, roky praxe a k tomu: 1,2