18 novembra, 2022

Klinické skúšanie alebo peklo na kolieskach?

Ak sa budúcemu lieku podarí prežiť vražednú fázu 1, jupí, môže pokračovať ďalej a možno sa nakoniec aj prepracuje k pacientom ako skutočný liek.

Čo všetko ho však ešte čaká, než sa môže o hrdý titul humánny liek vôbec uchádzať?

Po fáze 1 nasleduje obyčajne fáza 2 a po nej fáza 3. Pozor, jedna fáza sa nemusí nutne rovnať jednej štúdii (k tomu sa ešte vrátim).

Fáza 2 sa už obyčajne robí na chorých pacientoch, pre ktorých je liek určený. Jej cieľom býva určiť, ako sa liek správa nie v tele zdravého dobrovoľníka, ale chorého pacienta. Zároveň potrebujeme zistiť, aké by bolo účinné dávkovanie, a zameriavame sa aj na bezpečnosť.

Fáza 3 potom pokračuje na tých istých pacientoch, možno s malými obmenami. Úloha fázy 3 je získať dosť údajov, ktoré by potvrdili účinok lieku a jeho bezpečnosť. Hovorí sa jej aj potvrdzovacia.

Fázy 2 sa zúčastní viac ľudí než fázy 1 a menej než fázy 3. To, koľko pacientov do výskumu zahrnieme, závisí aj od choroby. Napríklad ak robíme liek pre vzácnu chorobu, ktorú má na celom svete dokopy okolo 1000 ľudí, nemôžeme očakávať, že vo fáze 3 bude 2000 pacientov ako pri skúmaní hypertenzie.

Liek na všetky choroby nebude

Fáza 2 a 3 už nie je robená pre spoznanie lieku a jeho všeobecného efektu v živom organizme či u človeka. Tieto fázy klinického skúšania sa už robia špecificky pre diagnózu.

Ak si myslíme, žeby mohla molekula fungovať na viacero chorôb, musíme ju na všetky otestovať. Nemusíme zakaždým opakovať celé predklinické skúšanie či prvú fázu, môžeme sa odraziť od toho, čo už vieme.

To si pamätajte, keď niekde vidíte zázrak v tabletke či v kvapkách s nekonečným zoznamom chorôb, na ktoré by mal priam magicky pôsobiť. Obyčajne pôjde o výživový doplnok, ale môže ísť aj o kozmetický prípravok či zberateľský predmet (typické pre CBD).

Aby si mohol registrovaný liek napísať do indikácie akúkoľvek chorobu, musí mať na ňu skúšku. Výživáč? Tomu stačí, že si to (bárs aj nelegálne) napíše do reklamy.

Toto som vysvetľovala aj v minuloročnom blogu o tom, prečo nemáme jeden liek na rakovinu. Link naň nájdete pod článkom. Stručne: rakovina nie je jedna choroba, ale stovky chorôb. Univerzálny liek na rakovinu by musel mať úspešné skúšky na každý jeden typ, podtyp, či štádium.

Nekonečná administratíva a príprava

Ak ste nečítali minulé vydanie newslettera a článok o prvej fáze a potrebnej základnej dokumentácii, odporúčam sa pozrieť aj na ten.

Rovnaké dokumenty sa totiž vyžadujú pri úplne všetkých klinických skúškach: protokol, dokumentácia o testovanej molekule, informovaný súhlas a mnoho, mnoho ďalších. Tiež sa musia najskôr schváliť, aby sa mohla štúdia vôbec začať. A to nie je všetko. Než vôbec príde prvý pacient, treba všetkých zaučiť na špecifiká štúdie, nastaviť databázu, do ktorej sa budú zbierať údaje, zabezpečiť výrobu testovaného lieku a prípadne placeba a vyriešiť mnohé iné detaily.

Zabezpečiť klinický výskum je zložité a všetko má prísne pravidlá.

Pri predklinickom výskume som spomínala súbor písaných pravidiel kvality (GLP). Podobné jestvujú aj pre klinické skúšanie nových liekov. Volajú sa good clinical practice (GCP), teda správna klinická prax.

GCP nám určuje takmer všetko: Čo má robiť ošetrujúci lekár, čo výrobca, čo má byť v akom dokumente, čo sa má kontrolovať… A nič z toho nie je dobrovoľné, pretože GCP je súčasť EÚ a teda aj našich zákonov.

Je to organizačné peklo na kolieskach pustené z kopca.

Raz som od jedného doktora, ktorý robil ošetrujúceho lekára v klinickej štúdii, počula, aké je to vraj jednoduché zorganizovať klinickú štúdiu novej molekuly. Len som si povzdychla. Ak je všetko zorganizované ako má, ošetrujúci lekár to má mať čo najjednoduchšie, aby bol ochotný do toho ísť znova. Málokedy vidí, čo sa dialo a deje v pozadí.

Spájanie fáz

Ako som spomínala, jedna fáza sa môže, ale nemusí rovnať jednej štúdii.

V jednej fáze môžeme spraviť aj viac štúdií, ak treba. A naopak, môžeme pokojne aj spojiť viaceré fázy do jednej štúdie. Podstatné je mať na konci potrebné údaje o molekule, nie si odškrtnúť políčka v zozname fáz klinického skúšania.

Ak sa fázy spoja, výskumná časť pritom ostáva vždy rovnaká, mení sa len operatívne zabezpečenie či administratíva.

Teda pacienti dostávajú molekulu rovnako dlho, akoby ju dostávali, keby sa fázy nespojili. Medzi takto prepojenými fázami zvyčajne vopred naplánujeme akúsi stopku či analýzu. Počas nej si overíme, že je všetko v poriadku, než pokračujeme vo výskume ďalej.

Dizajnovanie a pochovanie štúdie

Všetky tieto detaily rieši takzvaný dizajn štúdie. Neexistuje jeden vzor. Dizajn sa musí prispôsobiť molekule a diagnóze.

Naplánovanie štúdie je nesmierne dôležité a zároveň je to na celom výskume to najťažšie. Ak nastavíte skúšanie zle, napríklad príliš neurčito, svoju sľubnú molekulu pochováte. Ak ho nastavíte príliš špecificky, aby mal výskum väčšiu šancu vyjsť, vaša molekula bude použiteľná iba pre uzučký okruh pacientov. Liek vám totiž zaregistrujú len pre takých pacientov a diagnózu, na akých ste ho testovali.

Aj preto dizajn štúdie nikdy nevzniká v hlave jedného človeka, ale celého tímu špecialistov.

Firmy a firmičky, áno zasa

Preto si aj na túto časť výskumu molekuly môže farmaceutická firma objednať služby v špecializovanej spoločnosti.

Možno ste si práve uvedomili, že výrobca lieku sa môže na celom skúšaní od nápadu až po úplne posledný krok podieľať len nepriamo. Robiť dohľad, koordinovať aktivity, zháňať peniaze od investorov a platiť faktúry všetkým tým špecializovaným firmám, ktoré si zakontrahuje, a posielať dokumenty úradom.

Presne taká je realita mnohých liekov.

Možno molekulu niekde na jej dlhej a kľukatej ceste odkúpi veľká firma, ktorá má na všetko vlastných zamestnancov. Lenže v skutočnosti aj tie najväčšie firmy, teda taký Pfizer či Novartis, používajú občas služby špecializovaných spoločností.

Vývoj jedného lieku je teda prakticky vždy tímová práca naprieč mnohými krajinami a firmami.

Programované kontroly

Štúdie všetkých fáz a vlastne celý program, ako vyvinúť liek, sú naplánované od začiatku po koniec. Máloktoré plány však prežijú zrážku s realitou. Hoci je to všetko kontrolované, stále ide o výskum = snažíme sa zistiť, čo tá molekula v tele robí, práve preto, že to nevieme.

Keďže vieme, že sa môže počas výskumu kadečo stať, často do protokolov plánujeme rôzne medzi-analýzy a prípadne posielame odslepené údaje nezávislej komisii odborníkov, aby nás nasmerovala.

A v takom prípade sa môže stať, že sa výskum zastaví skôr. Prečo?

Napríklad ak je molekula taká zlá, že už z čiastkových dát vidno, že nebude lepšia než placebo. Alebo sa ukáže, že molekula nie je taká bezpečná, ako naznačovali predchádzajúce výsledky. Vtedy to môžeme rovno zabaliť.

Ale stalo sa mi aj, že molekula fungovala oveľa lepšie, než sme čakali.

Pred začiatkom štúdie štatistici vypočítajú, koľko pacientov musíme mať, aby sme mohli dostatočne zhodnotiť účinok. Podľa toho naplánujeme zahrnúť napríklad 1000 pacientov. Ak však po 750 pacientoch zbadáme, že molekula je taká skvelá, že štatisticky významný rozdiel vidíme skôr, nemusíme pokračovať.

Lieky skúšame nie pre skúšanie samotné, ale pre zistenie, či sme naozaj vyvinuli účinný a bezpečný liek.

Neoslavujte, ešte sme neskončili

Ak molekula prejde všetkým, čo má, máme o nej celé kamióny dokumentácie, ktoré sú dnes našťastie už len elektronicky. Ide o údaje z časti výskumu, keď sme hľadali kandidáta, z predklinického skúšania a z klinických skúšok. K tomu sa pridajú aj údaje o výrobe a dokonca aj obalu budúceho lieku s celou jeho grafikou.

To všetko sa posiela na registráciu, ktorú predstavím v ďalšej, poslednej časti tohto seriálu o vývoji lieku.

Zdroje: Griffin et al: The Textbook of Pharmaceutical Medicine (2013), prednášky z postgraduálneho štúdia farmaceutickej medicíny v Bruseli Pharmed, roky vlastnej praxe

Súvisiace linky

Filed Under: 3_Blog, Farmaceutická medicína, Medicínske témy