Tajomstvo hľadania lieku

Odkiaľ sa berú nové lieky? Prečo je medzi nimi a inými produktami na trhu, čo majú tvar liekov, taký veľký rozdiel?

To lepšie pochopíte, keď budete vedieť, ako sa vôbec dopracujeme k lieku.

Táto súčasť farmatického priemyslu, hoci je obrovská, je akoby ukrytá na priamom slnku; o tom žartoval aj môj bývalý anglický šéf, aj jeden z mojich učiteľov v Belgicku. Málokto, kto v tejto oblasti nepracuje, totiž skutočne vie, akú cestu má za sebou liek, čo držíte v ruke, a najmä koľko špecializovaných firiem a pracovníkov na to treba.

Ja vám tento svet poodhalím v novom seriáli o vývoji liekov, ktorý budem prepletať s článkami o medicínskej histórii a s témami od pravidelných podporovateľov cez Ko-fi.

Pravidelní prispievatelia, prosím, ak ste mi ešte neposielali svoje tipy na témy, napíšte mi. Písala som cez Ko-fi, ale nie som si istá, či sa k vám moje správy dostali.

Všetko sa začína výskumom

Na začiatku každého nového lieku stojí nový objav.

Často je to objav z vedy, ktorú voláme základná. Ide o výskum robený najmä pre poznanie samotné, teda bez špecifického zámeru pre priemyselné alebo iné podobné uplatnenie. Taká sa robí napríklad na lekárskych, farmaceutických, veterinárnych, prírodovedeckých či chemicko-technologický fakultách a tiež v Slovenskej akadémii vied. Výstupom základného výskumu je odborná publikácia, vďaka ktorej sa nové poznatky rozšíria medzi ostatných vedcov.

Základný výskum sa podieľa na vývoji lieku zvyčajne nepriamo, no nesmierne významne.

Vďaka základnému výskumu napríklad zistíme, že na bunke nejakého zhubného nádoru je dôležitý receptor, na ktorý keď zapôsobíme, môžeme nádor zlikvidovať.

Základným výskumom začal aj príbeh úspešného lieku, ktorý poznáte pod názvom Viagra. Vedci opísali úlohu oxidu dusnatého pri rozširovaní ciev a od toho sa odpichla farmaceutická firma pri hľadaní tej správnej molekuly.

Spojenie akademikov a firiem

Základná veda a farmaceutické firmy sú obyčajne úplne oddelené. Často sa vedci zo základného výskumu ani nemajú ako dozvedieť, že možno nepriamo inšpirovali nový, dôležitý liek.

Občas sa akademici priamo spoja s firmami, ktoré vyrábajú lieky. Panuje zhoda, že práve takáto spolupráca je pre ľudstvo najlepšia, i keď z praktického hľadiska môže byť pre obe strany veľmi náročná.

Pre príklad takejto úspešnej spolupráce nemusíme pátrať hlboko v histórii. Na Slovensku síce nebola vakcína proti COVID-19 od Astry Zenecy taká obľúbená, ale je skvelým príkladom spojenia akademického výskumu na univerzite v Oxforde a veľkej farmaceutickej firmy.

Aplikovaný výskum

Najčastejšie sa však hľadaniu nových liekov venuje tzv. aplikovaný výskum. Ten prebieha s jasným cieľom budúcej aplikácie výsledkov do praxe.

Dnes pri hľadaní nových liekov najčastejšie začíname identifikovaním cieľa, na ktorý má budúci liek pôsobiť. Vyberieme si napríklad receptor na nádore, alebo nejaký proces v bunke, alebo hormón, alebo niečo iné v našom tele, na čo sa zameriame.

Hľadanie kľúča na planéte kľúčov

Určíme si teda konkrétny zámok a k nemu hľadáme kľúč. Na to používame lupy, magnety, vidly, hrable, pinzety, respektíve ich odborne znejúce ekvivalenty.

Často používanou metódou je vysokovýkonný skríning, pri ktorom hľadáme náš kľúč v takzvanej knižnici už objavených molekúl. Knižnice sú pre farma firmy veľmi cenné. Niekedy väčšia firma kúpi menšiu najmä pre jej knižnicu.

Pri vysokovýkonnom skríningu ide o proces, pri ktorom rýchle roboty chytia do rúk každý kľúčik a poobracajú ho zo všetkých strán. Roboty teda vezmú mikroplatňu napríklad s 3456 vzorkami rôznych molekúl. Jedno rameno ich presúva na správne miesto, ďalšie pridáva látky na testovanie, ďalšie ich premieša, ďalšie vyhodnotí…

Šup, šup, šup a čoskoro zistíme, či by nejaká zo známych molekúl nemohla pasovať do vybraného zámku. Ak sa také nájdu, voláme ich „hit“. Tým sa nemyslí šláger v hitparáde, ale zásah do cieľa. Obyčajne je takých molekúl veľa. To však ešte nie sú lieky, to sú len iskričky nádeje.

Alternatívy pri hľadaní hitov

Vysokovýkonný skríning sa môže využiť aj inak. Napríklad pri analýze účinných látok v liečivých rastlinách. Liečivé rastliny obsahujú celú plejádu molekúl, ktoré majú alebo by mohli mať biologický účinok. Vysokorýchlostný skríning nám dovolí ich efektívne zanalyzovať a nájsť tú najvhodnejšiu účinnú látku z prírodných zdrojov.

Lieky teda zďaleka nemusia byť len umelo nasyntetizované zlúčeniny.

Okrem vysokovýkonného skríningu sa vieme zamerať aj na fragmenty molekúl (teda len na zúbky na kľúči) alebo na nukleové kyseliny (teda formu na výrobu kľúča). Sú tiež počítačové programy, ktoré nám dovolia urobiť 3D modely ideálnych molekulu pre náš cieľ, a tie potom otestujeme.

Častý spôsob hľadania možného kľúča by sa dal prirovnať k recyklácii alebo skôr upcyklácii. Vtedy sa snažíme vdýchnuť nový život molekule, ktorej vývoj sme v minulosti zastavili, alebo hľadáme nové uplatnenie pre lieky, ktoré sú na trhu na liečbu inej diagnózy.

Upcyklácia liekov

Počuli ste o talidomide?

To bol liek, ktorý sa predával v Európe v 70. rokoch. Odporúčal sa na rannú nevoľnosť, brali ho tehotné ženy a trvalo roky, než sa prišlo na to, že spôsobuje ťažké postihnutia detí. Výsledkom bola obrovská tragédia. Tá viedla k založeniu viacerých liekových agentúr v Európe a k liekovým zákonom, ktoré sa odvtedy najmä sprísňovali.

Práve talidomid sa k nám, v upravenej forme, znovu vrátil. Dnes sa používa pri liečbe mnohopočetného myelómu, rakoviny s 5 ročným prežitím okolo 55% pri súčasnej liečbe. Talidomid dokáže pomôcť asi 36% pacientom dosiahnuť remisiu.

V mojej práci takéto príbehy vídam často. Len minulý rok som písala protokol pre štúdiu, v ktorej idú skúsiť, či liek roky používaný pri diabete funguje aj pri istej raritnej chorobe spojenej s vysokým tlakom v hlave. Uvidíme.

Od hits k leads

Toto je, prirodzene, len ochutnávka rôznych spôsobov, ktorými hľadáme tú správnu molekulu pre náš cieľ. Je ich viac a upravujú sa podľa potreby.

Či už použijeme tú alebo onú metódu, cieľ je vybrať z planéty kľúčov jednu kopu možných kľúčov (hitov). Z nich ďalej vyberáme tie najlepšie.

Pri budúcich liekoch nám totiž nestačí, že kľúč pasuje do zámky. Potrebujeme, aby ju hladko otvoril a nevyvalil pri tom celé dvere. Inak povedané, darmo funguje jeden z hitov na cieľ, ak je zároveň prudko toxický pre pečeň.

Takže vybratú kopu kľúčov podrobíme novým, iným testom.

Potrebujeme niečo málo toxické, stabilné, dobre rozpustné, s dobrým prienikom do buniek a tiež niečo, čo ešte nikto pred nami nepatentoval. Opäť môžu pomôcť počítačové modely, ktoré sa môžu s naším nájdeným kľúčikom ďalej pohrať a vymyslieť jeho variácie.

Tak spomedzi mnohých možných kľúčov (hits) nájdeme tie, s ktorými sa nám opláca zapodievať ďalej (leads); proces sa nazýva hits-to-leads.

Firmy a ďalšie firmy

Tento proces môže spoločnosť, čo vyvíja nový liek, spraviť sama. Menšie firmy si zakontrahujú špecializované laboratórium, pretože na takúto špecifickú prácu nemajú ľudí, priestory a vybavenie.

Mimochodom, nové lieky často začínajú svoju púť práve v maličkých firmičkách, ktoré majú skvelý nápad, investorov a na každý krok v procese vývoja si zakontrahujú nejakú spoločnosť. Raz som bola na stretnutí s firmou, ktorú tvorili len 3 ľudia a 1 molekula, a to sme riešili 2. fázu klinického skúšania. Dá sa to aj v malom.

Prečo o malých firmách takmer nepočuť? Pretože sa veľakrát stane, že firmička dotiahne molekulu napríklad do úspešného konca 1. či 2. fázy klinického skúšania, a potom ju predá veľkej firme. Tak je to pre ňu jednoduchšie. Na obale už potom vidíme meno tej veľkej farma firmy.

Hľadá sa kandidát

Po identifikovaní leads, teda tých najlepších možných kľúčov, nás čaká ďalší dôležitý krok – optimalizácia.

To znamená, že sa pohráme s našimi vybranými kľúčikmi a pomeníme ich vlastnosti, aby lepšie sedeli. Dobrúsime zúbok, pohráme sa s časťou na držanie, vyskúšame gravírovanie… Detaily, no dôležité. Môžu ďalej ovplyvniť vlastnosti budúcich liekov, rozpustnosť, schopnosť sa vstrebať, a najmä toxicitu a účinnosť.

Spraví sa teda ďalšia hora testov, ktorú opäť môžu mať na starosti špecializované firmy.

To robíme dovtedy, až konečne vyberieme a/alebo vytvoríme jedného kandidáta na náš budúci liek (a pár náhradníkov k tomu).

Vtedy môže začať tá správna zábava (peklo?).

Zdroje: 1, 2, 3, 4 a plus prednášky z postgraduálneho štúdia farmaceutickej medicíny v Bruseli Pharmed